Juan Fortea und Luis Gandía, Forscher: „Bei Alzheimer müssen wir uns in Richtung personalisierter Medizin bewegen, wie in der Onkologie.“

Die Alzheimer-Forschung erlebt derzeit einen Wendepunkt. Erstmals können Medikamente – die monoklonalen Antikörper Lecanemab und Donanemab – eingesetzt werden, um den kognitiven Abbau im Frühstadium zu verlangsamen. Ihre Wirksamkeit, Nebenwirkungen und hohen Kosten sorgen jedoch weiterhin für heftige Debatten . Das umstrittene Lecanemab ist seit April in Europa zur Vermarktung zugelassen, und am 25. Juli empfahl die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) nach einer erneuten Prüfung ihrer anfänglichen Ablehnung auch die Zulassung von Donanemab .

Sobald diese wichtige Hürde genommen ist, dürfte die endgültige Zulassung durch die Europäische Kommission in den kommenden Monaten erfolgen. Gleichzeitig ebnen Fortschritte bei Biomarkern, Genetik und Frühdiagnose den Weg für eine stärker personalisierte Medizin. Laut WHO leben weltweit über 57 Millionen Menschen mit Demenz, und bis zu 70 % der Fälle sind dieser Krankheit zuzuschreiben. In Spanien sind rund 800.000 Menschen betroffen.

Zum Abschluss des Kurses „Alzheimer: Ein pathogenes und therapeutisches Rätsel auf dem Weg zu einer Lösung?“ , der vom 14. bis 18. Juli in Santander im Rahmen des Sommerprogramms der Menéndez Pelayo International University (UIMP) stattfand, und bevor die jüngste Entscheidung der EMA zu Donanemab bekannt wurde, sprach EL PAÍS mit den beiden Koordinatoren: Juan Fortea (Salamanca, 46), Neurologe und Leiter der Gedächtniseinheit am Hospital de la Santa Creu i Sant Pau in Barcelona, Experte für Demenz und die Beziehung zwischen Alzheimer und Down-Syndrom, und Luis Gandía (Elda, 62), Professor für Pharmakologie an der Autonomen Universität Madrid und führender Forscher auf dem Gebiet veränderter neuronaler Kommunikationsmechanismen bei neurodegenerativen Erkrankungen. Beide analysieren aus der klinischen Forschung bzw. der grundlegenden Laborwissenschaft die Fortschritte, Herausforderungen und offenen Fragen rund um eine der großen Herausforderungen des Gesundheitswesens im 21. Jahrhundert.

Frage: Was wissen wir heute über die Ursachen der Alzheimer-Krankheit?

Juan Fortea. Die eigentliche Ursache der sporadischen Alzheimer-Krankheit ist wie bei vielen anderen Krankheiten unbekannt. Wir sollten aufhören, Alzheimer als Ausnahme zu behandeln. Bei genetischen Formen – wie der autosomal-dominanten Form oder dem Down-Syndrom – löst überschüssiges zerebrales Amyloid eine Kaskade aus, die zur Neurodegeneration führt. Obwohl es bei sporadischer Alzheimer-Krankheit keine eindeutigen Mutationen gibt, sind die Biomarker, der Verlauf und die Mechanismen sehr ähnlich, was die zentrale Rolle von Amyloid unterstreicht. Trotz Kritik an dieser Hypothese stützen die positiven Ergebnisse der neuen Anti-Amyloid-Therapien – Lecanemab und Donanemab – diese.

F: Welche Verbindung besteht zwischen dem Down-Syndrom und Alzheimer?

JF. Das beim Down-Syndrom verdreifachte Chromosom 21 enthält das APP-Gen, das das Amyloid-Vorläuferprotein produziert. Drei Kopien dieses Gens reichen aus, um Alzheimer zu entwickeln. Ein Überschuss an Amyloid kann die Krankheit also auslösen. Klinische Studien mit Anti-Amyloid-Therapien für Menschen mit Down-Syndrom beginnen dieses Jahr in den USA und wecken die Hoffnung, dieses Risiko zu mindern.

Luis Gandía. Darüber hinaus ist das Alter, in dem die Krankheit ausbricht, bei dieser Bevölkerungsgruppe sehr gut vorhersehbar. Dennoch werden sie weiterhin zu Unrecht von vielen klinischen Studien ausgeschlossen, obwohl sie leider ein hervorragendes Modell für die Erforschung der Krankheit darstellen.

F: Chronische Entzündungen stehen mit vielen Krankheiten in Zusammenhang . Welche Rolle spielen sie dabei?

JF: Es ist grundlegend. Bereits 1906 beschrieb der Psychiater Alois Alzheimer die Aktivierung von Gliazellen (dem Gewebe, das die Neuronen stützt) im Gehirn von Auguste Deter, dem ersten diagnostizierten Patienten, also eine Hirnentzündung, zusammen mit Amyloid-Plaques. Heute kennen wir viele Gene, die an der mit der Krankheit verbundenen Entzündungsreaktion beteiligt sind. Effiziente Mikrogliazellen (die Immunzellen des Gehirns) können den Schaden eindämmen, aber wenn sie versagen, schreitet die Krankheit fort. Darüber hinaus werden wir bald wissen, ob GLP-1-Analoga, Medikamente gegen Diabetes und Fettleibigkeit (wie Ozempic), ebenfalls neuroprotektiv wirken.

LG. Neuroinflammation ist ein zentrales Thema der Grundlagenforschung, tritt aber nicht allein auf, sondern interagiert mit mehreren pathologischen Signalwegen. Es ist wichtig, den neurodegenerativen Prozess integrativ zu betrachten, da die Kombination mehrerer Faktoren die Krankheit verursacht.

F: Welcher Zusammenhang besteht zwischen Diabetes und Alzheimer?

JF. Alzheimer geht mit erheblichen Stoffwechselveränderungen einher: Patienten verlieren bis zu zehn Jahre vor dem Auftreten von Symptomen an Gewicht – es handelt sich um eine nicht-kognitive Manifestation der Krankheit – und weisen frühzeitig eine zerebrale Stoffwechselstörung und eine schlechte Glukoseverwertung auf. Darüber hinaus teilen sich Amyloid und Insulin ein abbauendes Enzym. Aus all diesen Gründen sprechen manche Forscher von „Typ-3-Diabetes“.

LG. Neuronen reagieren bei Alzheimer schlecht auf Insulin, was diese Annahme bestärkt. Dennoch ist es wichtig, sich daran zu erinnern, dass es ohne Beta-Amyloid keine Alzheimer-Krankheit gibt, auch wenn Diabetes die Krankheit verschlimmern kann.

F: Es gibt auch bekannte Verbindungen zu bestimmten Infektionen . Was wissen wir über diesen Zusammenhang?

JF. Sogenannte chronische leichte Entzündungen können viele Krankheiten verschlimmern, beispielsweise Herz-Kreislauf- oder Gehirnerkrankungen, bei denen sie die Mikroglia überfordern – die Immunzellen, die ohnehin schon mit der Amyloid-Infektion zu kämpfen haben. Ein gutes Beispiel ist die Parodontitis, eine Zahnfleischentzündung, die viele Menschen unterschätzen , obwohl die betroffene Fläche einer handtellergroßen Wunde entsprechen kann. Es gibt auch Minderheitentheorien über Infektionen als direkte Ursache, beispielsweise Syphilis oder das Herpesvirus . Wir sollten sie nicht ausschließen, wenn sie therapeutische Möglichkeiten eröffnen.

LG. Vor Jahrzehnten versuchte man erfolglos, Entzündungen mit herkömmlichen entzündungshemmenden Medikamenten (NSAIDs) zu behandeln. Heute liegt der Fokus auf der Neuroinflammation, wobei gezieltere Ansätze verfolgt werden. Wir kehren zu alten Ideen zurück, allerdings mit besseren Mitteln.

JF. Diese Versuche waren naiv: Einige dieser Medikamente erreichten das Gehirn nicht gut, und es fehlten uns die entsprechenden Biomarker. Heute, mit PET [durch bildgebende Verfahren sichtbare Hirnveränderungen] und Blutbiomarkern, fangen wir an, einige Tonarten richtig zu treffen. Wie wenn man Klavier nach Gehör spielt und die Melodie nicht ganz trifft, aber dennoch etwas erklingt. Beispielsweise scheiterte eine Studie mit einem Mikroglia-Zielmolekül (TREM2) aufgrund von Nebenwirkungen (Hirnödem), zeigte aber, dass wir in Schlüsselmechanismen wie Amyloid eingreifen können. Und das gibt mir Hoffnung; wir sehen bereits erste Ergebnisse …

LG. …Und dieses Tastengeklapper wird bald wie eine Melodie klingen. Nach 20 Jahren Dürre beginnt ein Paradigmenwechsel.

JF: Früher antwortete ich Patienten meist: „Da gibt es nichts Neues.“ Doch dank jahrelanger Investitionen gibt es heute greifbare Fortschritte. Blutbiomarker, die etwa 50 Euro kosten, können die Diagnostik revolutionieren. Ich hoffe, dass wir in drei bis vier Jahren von 10 bis 20 Prozent auf 80 bis 90 Prozent der Diagnosen mit Biomarkern kommen.

F: Können sie in der Allgemeinbevölkerung eingesetzt werden?

JF: Bei Patienten mit Symptomen ist ein Biomarker, der Alzheimer bestätigt oder ausschließt, unerlässlich. Dennoch wird ein Screening in der Allgemeinbevölkerung immer noch nicht empfohlen. Der Grund? Wir verfügen noch immer nicht über eine wirksame Präventivbehandlung. Ohne klare Intervention und genaue Kommunikation des individuellen Risikos wäre es unverantwortlich, Unsicherheit zu erzeugen. Dies könnte sich jedoch in zwei bis drei Jahren ändern, wenn wir beides verbessern: die Fähigkeit zur Risikostratifizierung und die Verfügbarkeit wirksamer Therapien in sehr frühen Stadien.

F: Welche Auswirkungen haben die jüngsten von der Gates Foundation finanzierten Studien zur Proteomikprofilierung ?

JF: Sie ergänzen die aktuellen Biomarker. Anstatt nach zwei oder drei spezifischen Biomarkern zu suchen, die an der Krankheit beteiligt sind, analysiert die Proteomik Tausende von Proteinen gleichzeitig, um Muster zu erkennen, die mit verschiedenen Krankheiten assoziiert sind. Dies kann nicht nur die Diagnose verbessern, sondern auch gemeinsame Mechanismen beider Pathologien aufdecken. Es ist plausibel, dass es in Zukunft Medikamente geben wird, die auf biologische Mechanismen abzielen, die Parkinson und Alzheimer gemeinsam verursachen.

F: Wo stehen wir in Bezug auf die Behandlungen?

JF. Zusätzlich zu Lecanemab und Donanemab [bereits von der EMA empfohlen] werden im November die Ergebnisse von Studien mit GLP-1-Analoga, einem anderen Stoffwechselweg, bekannt gegeben. Das bedeutet, dass wir in den kommenden Jahren mehrere Medikamente mit klinischer Wirksamkeit haben könnten, die die Biologie der Krankheit anhand von Biomarkern deutlich verändern können.

LG. Und gerade Biomarker ermöglichen es uns, die Patienten, die wirklich davon profitieren, besser auszuwählen. Nicht jeder reagiert gleich; wir müssen die Dinge feinabstimmen.

JF. Genau. Deshalb betonen wir seine Schlüsselrolle. Wie in der Onkologie müssen wir auch bei Alzheimer auf eine personalisierte Medizin hinarbeiten. Obwohl alle Patienten Amyloid haben, sind nicht alle Fälle gleich. Anti-Amyloid-Therapien werden in fortgeschrittenen Stadien wahrscheinlich nicht wirken, werden aber bereits in präklinischen Phasen getestet. Wenn sie sich dort als wirksam erweisen, könnten wir von der Behandlung von Alzheimer zur Prävention übergehen. Das wäre wirklich eine Revolution.

F. Das britische NICE – die Agentur, die über die Finanzierung staatlicher Therapien entscheidet und als Referenz für die europäischen Partner dient – hat beschlossen, weder Lecanemab noch Donanemab zu finanzieren. Sie argumentiert, der klinische Nutzen sei gering, und die Verabreichung über intravenöse Infusionen, zusammen mit regelmäßigen MRT-Untersuchungen wegen des Risikos eines Hirnödems, sei zu kostspielig. Wie beurteilen Sie das?

JF: Ich möchte das ganz klarstellen. Lassen Sie uns das zunächst in den Kontext stellen: Genau wie die EMA in Europa mit Lecanemab [und gerade mit Donanemab], haben die Zulassungsbehörden in den USA (FDA), Japan, Südkorea, China und Großbritannien diese Medikamente zugelassen. Das heißt, sie kamen zu dem Schluss, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis positiv ist. NICE hat anders gehandelt: Es erkennt ihre Wirksamkeit an, finanziert sie aber nicht, weil der erzielte Nutzen die Kosten nicht rechtfertigt. Allerdings übernehmen Medicare und Medicaid in den USA bereits 80 % der Kosten, ebenso wie die öffentlichen Systeme in Japan und China. Andere europäische Förderagenturen haben sich noch nicht geäußert.

Darüber hinaus hat NICE die Behandlungskosten auf Ressourcen zurückgeführt, die eigentlich schon vorhanden sein sollten, wie Biomarker, neuropsychologische Untersuchungen und spezialisierte Einheiten. Das ist, als würde man argumentieren, ein Medikament könne nicht verschrieben werden, weil dafür Krankenhäuser gebaut werden müssten; es ergibt keinen Sinn. Diese Infrastrukturen sind ohnehin notwendig und sollten nicht im Medikamentenpreis enthalten sein.

LG. Auch in Spanien besteht das Risiko, dass die EMA die Medikamente zwar zulässt, sie dann aber nicht finanziert werden. Wir müssen den politischen Entscheidungsträgern klarmachen, dass die heute hohen Kosten in ein paar Jahren durch die direkten und indirekten Kosteneinsparungen ausgeglichen werden.

JF: Genau. Und es wäre eine Tragödie, wenn sie nicht finanziert würden. Diese Medikamente zielen auf eine ganz bestimmte Phase der Krankheit ab, wenn die ersten Gedächtnislücken auftreten, und selbst dann erfüllen nur 5 bis 15 Prozent der Patienten die Kriterien für die Behandlung. Die Auswirkungen gehen jedoch weit darüber hinaus: Sie verbessern die Frühdiagnose, die Behandlungspfade, den Zugang zu Biomarkern … Es ist eine Investition in das gesamte System.

F: Während des UIMP-Kurses sprachen Sie über „integrative Therapie“ für Alzheimer. Was meinen Sie damit?

LG. Dies wurde von der Neurologin Mercedes Boada erklärt. Es geht darum, eine umfassende Betreuung anzubieten, die psychologische Unterstützung, kognitive Stimulation , körperliche Bewegung und Sozialisierung kombiniert. Ein gutes Beispiel sind einige Tageszentren, die nicht als einfache „Parkplätze“ funktionieren, sondern personalisierte Programme anbieten, um die Patienten aktiv zu halten und ihren Zustand zu verlangsamen. Leider ist dieses Idealmodell noch sehr selten. In vielen Pflegeheimen oder privaten Zentren beschränkt sich die Pflege auf Unterstützung, aber ohne echte Stimulation, die für den Funktionserhalt entscheidend ist.

JF. Alzheimer ist wahrscheinlich die schwerwiegendste Krankheit in unserem Gesundheitssystem mit den größten Ungleichheiten. Der Behandlungsverlauf der Patienten – wer diagnostiziert sie, welche Tests werden durchgeführt, ob sie Zugang zu Biomarkern erhalten oder nicht – variiert selbst innerhalb einer Stadt, je nach Zentrum oder behandelndem Arzt. Wir brauchen einen gut ausgestatteten nationalen Plan, der Qualität und Chancengleichheit in der gesamten Versorgung garantiert.

F: Was können wir als Bevölkerung tun, um das Risiko von Alzheimer oder anderen Demenzerkrankungen zu verringern?

JF. Ein gesunder Lebensstil ist entscheidend. Es gibt sehr gute Belege – wie die der Demenzkommission von The Lancet –, dass viele Fälle durch bessere Aufklärung, ausgewogene Ernährung , regelmäßige körperliche Aktivität, Kontrolle kardiovaskulärer Risikofaktoren und Vermeidung sozialer Isolation verhindert werden könnten. Es ist außerdem wichtig , auf frühe Symptome zu achten und frühzeitig einen Arzt aufzusuchen. Ich ermutige auch zur Teilnahme an der Forschung. Die heutigen Behandlungsmöglichkeiten sind den Mitwirkenden an klinischen Studien zu verdanken.

LG. Ein aktives Sozialleben schützt auch das Gehirn. Isolation, den Tag allein vor dem Fernseher zu verbringen, ist sehr schädlich. Es gibt sehr anschauliche Beispiele aus japanischen Dörfern, wo der tägliche Kontakt mit den Nachbarn dazu beitrug, den kognitiven Abbau zu verzögern.

F: Was würden Sie jemandem sagen, bei dem gerade Alzheimer diagnostiziert wurde?

JF: Es ist eine ernste Diagnose, aber man sollte die Hoffnung nicht aufgeben. Die Krankheit schreitet in der Regel langsam voran, und viele Betroffene behalten jahrelang eine gute Lebensqualität. Viele Patienten sind sich ihrer Verschlechterung nicht einmal vollständig bewusst, was als Anosognosie bezeichnet wird. Dies kann, auch wenn es paradox erscheinen mag, das Leid der Familie etwas lindern. Darüber hinaus gibt es dank des wissenschaftlichen Fortschritts zunehmend Anlass zum Optimismus.

LG. Der Patient sollte nicht versteckt oder isoliert werden. Im Gegenteil, aktives und soziales Engagement trägt deutlich zu seinem Wohlbefinden bei. Eine geeignete Tagesstätte mit stimulierenden Programmen kann deutlich hilfreicher sein als die Pflege des Patienten zu Hause ohne entsprechende Unterstützung. Und es ist wichtig zu bedenken, dass Alzheimer in vielen Fällen viele Jahre lang anhält, ohne dass es die direkte Todesursache ist.